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绪论

细胞内吞是一个复杂的历程，来自细胞外环境的细胞名义卵白、脂质和液体被包装、分类并内化进细胞。多种内吞门道与的发展、领会和调理关联，癌症细胞中的每一种内吞门道皆可能失调，不同癌症类型中的这些变化呈现高度复杂性和异质性。此外，细胞内吞亦然药物参加到细胞中的一种机制，有多种内吞门道决定药物分子的红运，从溶酶体中的降解到再轮回回质膜。往常十年的盘考标明，内吞作用已成为肿瘤细胞养分摄取、免疫监测和肿瘤免疫躲闪、肿瘤漂流和调养药物寄递的环节调理因子。跟着抗体疗法、抗体偶联药物（ADC）和肿瘤辐射性配体靶向的出现，调理内吞作用以编削药物寄递药理学特点的智力已成为一个令东谈主欣喜的新盘考领域。

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内吞的信号门道

一般来说，普通的内吞作用可分为三个阶段：（1）芽的酿成，（2）膜的曲折和囊泡的纯熟，（3）膜的断裂并开释到细胞质中。多种内吞门道有重迭的方面，因此内吞的一般历程是高度纯真和复杂的。

网格卵白介导的内吞作用

网格卵白介导的内吞作用（CME）在宗旨上是一个浅易的历程，包括几个开通和部分重迭的圭臬。CME可由质膜上的某些受体结构性启动，大概需要配体和/或抗体联接后启动。当细胞质中的内吞衣壳卵白运行连结在质膜的内小叶上时，CME就运行了。衣壳卵白通过从细胞质中招募并与很是的卵白质适配器相互作用而接续拼装和孕育。环节的贯串卵白使膜曲折，从而将内化受体/配体辘集到一个“网格卵白包被坑”（CCP）中。由于CCP内陷增大，CCP颈缩窄时，通过一个断裂历程与质膜分离。肌动卵白团聚有助于将CCP向内拉入细胞质，直到断裂完成，CCP开释并成为一个网格卵白包被的囊泡（CCV）。终末，CCV外壳被解析，CCV与内涵体会通以运输到特定的亚细胞位置，大概不错被回收回细胞名义。

网格卵白是CME的环节因素，由重链和轻链构成。三个网格卵白重链和轻链酿成一个三聚体，它与其他三聚体相互作用，并在新兴的CCP周围酿成一个多边形晶格。贯串卵白2（AP-2）是一种异源四聚体复合物，它介导CCP颈部的缩小。Dynamin是一种GTP酶，在纯熟囊泡的颈部酿成螺旋状团聚物。GTP水解后，dynamin指引囊泡从质膜区分。

小窝介导的内吞作用

小窝是质膜的小瓶状内陷，其特征是高水平的胆固醇和鞘糖脂，通过不依赖于网格卵白的门道介导内吞作用，况且存在于大大皆细胞类型中。小窝的主要支架卵白是小窝卵白，它是酿成寡聚体的20–24 kDa完满膜卵白。小窝卵白分享共同的支架结构域，这些支架结构域介导与自己和其他包含小窝卵白联接结构域卵白质的相互作用。

天然小窝具有访佛CCPs的内陷口头，但它们是不同的。浅易地说，CCP的密度是恒定的，而小窝的密度会因细胞类型的不同而变化很大。CCPs跟着萌生的内体纯熟而增大，比较之下，小无能泡保抓不变的大小。一朝参加细胞内，小窝就酿成了高阶结构，而不是由CCPs酿成的浅易的球形内体。

CLIC/GEEC内吞作用

CLIC/GEEC是一种内吞室，主要发生在配体激活的细胞中，这可能由孕育因子、抗体的受体交联或细菌毒素和病毒引起。此外，细胞膜必须处于高流动性景象，因为CLIC/GEEC在低于生理温度或膜处于更高张力的情况下不起作用。

CLIC在迁徙细胞的前缘增多。识别CLIC/GEEC门道的其他联系参数包括能源非依赖性质膜断裂、对胆固醇花消的明锐性、Rab5/与早期内体会通的赢得、胎盘碱性磷酸酶（PLAP）和与FAK联系的GTPase调理因子（GRAF1）。

FEME

胞吞卵白介导的快速内吞作用（FEME）是一种能源卵白依赖性、网格卵白非依赖性的内吞门道，由endophilin A2调理。该门道的激活需要endophilin A2在质膜上富集成冲突散布的簇，从而导致膜曲率的编削，膜联接GTP激活的CDC42召募FBP17和CIP4，然后是肌动卵白和能源卵白团聚，这有助于囊泡断裂。该门道不是结构性的，而是由受体的配体（如EGF）激活而飞快触发。与网格卵白不同，网格卵白外壳在出芽后不久就会灭亡，而endophilin A2则留在FEME载体上，直到与早期内体会通。

吞吃作用

吞吃作用是由具有吞吃作用免疫细胞进行的，吞吃其他细胞或颗粒，况且依赖于肌动卵白介导的质膜重塑。异物被吞吃细胞名义的受体识别，这些受体的连结驱动内吞作用。RHO家眷小GTP酶CDC42和RAC1调理肌动卵白功能，而核复合体肌动卵白联系卵白2/3（ARP2/3）参与肌动卵白团聚，并在CDC42和RAC1的卑鄙起作用。Dynamin 2介导胞吞小泡从质膜上断裂。

巨胞饮作用

巨胞饮作用是一种更大界限的内吞作用模样，频频波及质膜高度皱折的区域/突起，这些区域/突起随后相互会通或与质膜会通。膜皱褶是巨胞饮作用的口头学特征。

巨胞饮作用依赖于肌动卵白团聚、Rac1卵白和p21活化激酶1（PAK1）。PAK1是一个环节的调理因子，因为它与Rac1相互作用，Rac1激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、Ras、Src和Hsp90，以促进巨胞饮作用。巨胞饮作用亦然胆固醇依赖性的，这是招募Rac1所必需的。这些因素最终导致比CME和小窝卵白更大继承面积的内吞作用。

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内吞在癌症中的作用

内吞波及癌细胞与其微环境之间发生的几种相互作用。

1. 癌细胞通过内吞作用的养分摄取以及通过GPR182摄取趋化因子，会裁汰趋化因子水平，导致免疫细胞向微环境（TME）的招募受阻。

2. 肿瘤联系成纤维细胞（CAF）对养分物资和肿瘤细胞外基质（ECM）的巨胞饮作用促进了TME中的ECM重塑，通过细胞因子和孕育因子的产生以及的分泌扶助癌症细胞的孕育和侵袭。

3. epsin3的上调导致E-cadherin的内吞增多，扶助肿瘤的侵袭和漂流，并促进癌细胞分泌-β（TGF-β），从而裁汰免疫响应。

4. 癌细胞对E-cadherin和整合素的内吞作用导致细胞-细胞粘嘉赞细胞-基质粘附的编削，从而扶助肿瘤细胞的通顺和侵袭。

5. 具有胶原结构的巨噬细胞受体（MARCO）的抒发参与促进巨噬细胞吞吃癌细胞。

6. 癌细胞中失调的PD-L1内吞作用PD-1和/PD-L1靶向免疫调养有影响。仍是讲授，包含CKLF样MARVEL跨膜结构域卵白6（CMTM6）在质膜和轮回内体中与PD-L1联接，从而使PD-L1减少了泛素化，详确其被溶酶体降解，并增多了半衰期，增强了肿瘤细胞通过与PD-1联接来阻止T细胞的智力。

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内吞对癌症调养的作用

无论是免疫疗法、靶向调养如故通过纳米颗粒将药物输送到细胞中，细胞内吞频频对药物的输送至关进攻。对细胞名义靶向受体的调理、它们在质膜上的停留技术和浓度皆会导致药物响应的变化。关于靶向肿瘤细胞名义卵白的药物，一种耐药机制即是靶受体的内吞作用。举例，CD20- rituximab复合物的快速内化裁汰了对rituximab的明锐性，相背，阻断CD20内化不错克服对rituximab的耐药性。

与传统的指引ADCC的单克隆抗体比较，ADC愈加依赖于灵验的细胞内吞来灵验寄递其细胞毒性灵验载荷。在HER2扩增或突变型癌症的患者繁衍异种移植（PDX）模子中，使用不行逆的pan-HER阻止剂，如neratinib，增多HER2泛素化和内化，已讲授可显耀擢升trastuzumab–emtansine调养的疗效。随后在一项袖珍临床训练中也讲授了这种赈济疗法的得手。

另外，在辐射性配体（如PSMA-Lu177）的诓骗中，一种表面以为，它们的寄递也不错通过暂时罢手内吞作用来改善。内吞作用的暂时和可逆阻止不错使辐射性配体在受体内化之前最大限度地联接到肿瘤上的靶分子上，这种增强的受体联接可能减少脱靶效应和毒性。此外，靶向复合物在细胞膜上的临时保留可能增强旁不雅者效应。

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小结

细胞内吞是癌症特征的进攻构成部分，它影响药物平安性、调养响应以及免疫细胞功能。质膜受体连带联接药物的内吞不错编削药物的药理学，在辐射性配体调养或ADC的情况下尤其如斯。跟着咱们对内吞作用的清醒按捺加深，有可能编削抗体疗法、ADC和辐射性配体的寄递，通过优化的药理学，可能会增多旁不雅者效应和靶向寄递，并通过最大限度地联接肿瘤细胞靶点来裁汰脱靶毒性。终末，内吞作用在癌症的多个方面起着中枢作用，了解每一个与癌症联系的历程中内吞作用的时空调控，最终将擢升对癌症发生和发展的意志，并有可能发现新的调养靶点。

参考文件：

1. Endocytosis in cancer and cancer therapy. Nat Rev Cancer.2023 May 22.

2. Impact of EndocytosisMechanisms for the Receptors Targeted by the Currently Approved Antibody-DrugConjugates (ADCs)—A Necessity for Future ADC Research and Development. Pharmaceuticals(Basel). 2021 Jul; 14(7): 674.

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